SAN DIEGO — I pazienti affetti da fibrosi polmonare idiopatica (IPF) hanno riscontrato miglioramenti significativi nella funzionalità polmonare e un’inversione dei parametri di fibrosi polmonare dopo 12 settimane di terapia con un inibitore sperimentale sul percorso di segnalazione di Hedgehog.
I primi dati di efficacia di uno studio di sicurezza di fase 2a suggeriscono che il nuovo agente orale, denominato ENV-101, è associato a miglioramenti della capacità vitale forzata (FVC) e di altre misure della funzione polmonare e può essere una terapia modificante la malattia per l’IPF, secondo Toby M. Maher, MD, PhD, direttore del programma sulla malattia polmonare interstiziale presso la Keck School of Medicine, University of Southern California, Los Angeles. Il dottor Maher ha presentato i risultati alla conferenza internazionale dell’American Thoracic Society.
In un’intervista con Chest Physicians, il Dr. Marer ha detto: “Storicamente non abbiamo riscontrato miglioramenti nella FVC, che è ciò che abbiamo riscontrato [con ENV-101], e penso che sia concepibile che si possa ottenere un rimodellamento delle prime aree di fibrosi nel polmone”.
“Dagli studi istologici sappiamo che se si osservano i polmoni dell’IPF si notano aree di fibrosi allo stadio terminale, ma anche nella malattia avanzata si vedono aree in cui il polmone è relativamente ben conservato e vi è fibrosi iniziale, quindi penso che sia concepibile che vi sia un rimodellamento di alcune di quelle prime aree di fibrosi”, ha affermato.
Percorso vitale
Il pathway di Hedgehog è altamente conservato nell’evoluzione. La via di segnalazione cellulare è l’embriogenesi attiva, la proliferazione dei tessuti e lo sviluppo degli organi. Esistono anche prove che suggeriscono che nell’adulto il percorso si riattiva in seguito a un danno tissutale, come può verificarsi negli epiteli polmonari, ha spiegato il dottor Maher.
Sebbene la parola “idiopatica” nell’IPF indichi che l’eziologia della malattia sia sconosciuta, i ricercatori hanno scoperto che nell’IPF il danno epiteliale al tessuto polmonare porta all’attivazione della via Hedgehog. La segnalazione di Hedgehog a sua volta induce la formazione e l’attivazione di miofibroblasti che depositano la matrice fibrotica e contraggono il tessuto polmonare, portando a significativi disturbi nello scambio di gas, ha detto il dottor Maher.
ENV-101 impedisce a Hedgehog di legarsi al recettore PTCH1, impedendo il rilascio della proteina “a dito di zinco” GLI1 dal complesso chinasi nel citoplasma cellulare. Con la segnalazione bloccata, i miofibroblasti vanno incontro ad apoptosi invece di avviare la riparazione della ferita come farebbero normalmente, eliminando così un evidente meccanismo di patologia IPF, ha spiegato.
Dettagli dello studio
Nello studio di fase 2a, i ricercatori hanno arruolato pazienti con IPF che non assumevano agenti antifibrotici e che avevano una percentuale di FVC prevista superiore al 50%, una percentuale di capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) prevista di almeno il 35% e un’aspettativa di vita superiore a di 1 anno.
I pazienti sono stati randomizzati a ricevere 200 mg di ENV-101 orale al giorno (18 pazienti) o placebo (15 pazienti) per 12 settimane.
L’endpoint primario dello studio era la sicurezza dell’agente sperimentale. Un precedente studio di fase 1b su un diverso inibitore di Hedgehog – vismodegib (Erivedge), in combinazione con l’agente antifibrotico pirfenidone (Pirespa) – in pazienti con IPF è stato interrotto a causa della scarsa tollerabilità.
Nel presente studio, gli eventi avversi più comuni correlati al trattamento sono stati disgeusia nel 57% dei pazienti che hanno ricevuto il farmaco, alopecia nel 52% e spasmi muscolari nel 43%. Gli spasmi erano generalmente meno gravi di quelli osservati nello studio vismodegib/pirfenidone menzionato sopra.
Sette pazienti (33%) hanno avuto eventi emergenti dal trattamento che hanno portato all’interruzione della dose. Cinque pazienti hanno interrotto il trattamento: uno che si è ritirato a causa di alterazioni del gusto, uno che è stato perso al follow-up dopo una riacutizzazione dell’IPF e tre che hanno ritirato il consenso.
Non si sono verificati decessi correlati al trattamento e nessun risultato clinicamente significativo su esami di laboratorio, segni vitali, elettrocardiogrammi o esame fisico.
Endpoint di efficacia
Un’analisi degli endpoint secondari di efficacia ha mostrato un miglioramento medio dell’1,9% nella FVC rispetto al basale tra i pazienti assegnati a ENV-101, rispetto a un declino medio dell’1,3% dei pazienti assegnati al placebo (P = 0,035).
I pazienti trattati con il farmaco attivo hanno avuto anche un aumento medio di 200 ml della capacità polmonare totale, rispetto a un calo medio di 56 ml per i pazienti trattati con placebo (P = 0,005).
Inoltre, gli studi CR ad alta risoluzione hanno mostrato una diminuzione assoluta del 9,4% rispetto al basale nella malattia polmonare interstiziale quantitativa con ENV-101, rispetto a un aumento dell’1,1% tra i controlli, un calo assoluto del 2% rispetto al basale nella fibrosi polmonare quantitativa rispetto a un calo dello 0,87 Aumento percentuale con placebo e diminuzione assoluta del 4,6% rispetto al basale nella quantità di vetro smerigliato, rispetto a un aumento dello 0,29% con placebo.
Il cattivo gusto è un buon segno?
Reinoud Gosens PhD, Università di Groningen, Paesi Bassi, che ha co-moderato la sessione ma non è stato coinvolto nello studio, si è chiesto se la disgeusia osservata nei pazienti che hanno ricevuto ENV-101 possa essere correlata alla disgeusia osservata negli studi clinici sul recettore P2X3 antagonisti della tosse.
“Mi chiedevo se ci fosse una sovrapposizione meccanicistica tra l’inibizione di Hedgehog e la tosse, il che sarebbe abbastanza rilevante per l’IPF”, ha detto in un’intervista.
L’aumento della FVC osservato con ENV-101 e con l’agente sperimentale buloxibutid, un nuovo agonista del recettore di tipo 2 dell’angiotensina II descritto in una presentazione separata dal Dr. Maher, suggerisce che questi farmaci potrebbero avere la capacità di aiutare a rimodellare i polmoni danneggiati, ha affermato il Dr. Ha detto Gosens.
I ricercatori stanno attualmente pianificando uno studio di fase 2 con dosaggio variabile (WHISTLE-PF) in pazienti con IPF o fibrosi polmonare progressiva.
Lo studio di fase 2a è stato supportato da Endeavour BioMedicines. Il Dr. Maher ha rivelato compensi per consulenze o relatori da parte di Endeavour e altri. Il dottor Gosens non ha avuto rivelazioni rilevanti.
Tratto da Chest Physician®